Новое исследование, предполагающее, что условия с низким содержанием кислорода стимулируют рост через одну и ту же цепочку биохимических процессов как в эмбриональных стволовых клетках, так и в стволовых клетках рака груди, может предложить путь через это препятствие, говорят исследователи.«Осталось еще много вопросов, на которые нужно ответить, но теперь мы знаем, что бедная кислородом среда, которая часто встречается при запущенных формах рака груди человека, служит рассадником для рождения раковых стволовых клеток», — говорит Грегг Семенза, доктор медицины, доктор философии, профессор медицины К. Майкл Армстронг и член онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела. «Это дает нам еще несколько возможных мишеней для лекарств, которые уменьшают угрозу рака человека».Резюме результатов было опубликовано 21 марта в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Семенца говорит, что ученым давно известно, что окружающая среда с низким содержанием кислорода влияет на рост опухоли, но в случае прогрессирующих опухолей возник парадокс. «Агрессивный рак содержит области, в которых раковые клетки испытывают недостаток кислорода и отмирают, но пациенты с этими опухолями, как правило, имеют худший результат. Наши новые результаты говорят нам, что условия низкого содержания кислорода на самом деле стимулируют размножение определенных раковых стволовых клеток с помощью того же механизма, который используется. эмбриональными стволовыми клетками ".
Все стволовые клетки — это незрелые клетки, известные своей способностью неограниченно размножаться и давать начало клеткам-предшественникам, которые созревают в определенные типы клеток, которые населяют ткани организма во время эмбрионального развития. Они также пополняют ткани на протяжении всей жизни организма.
Но стволовые клетки, обнаруженные в опухолях, используют те же атрибуты и изменяют их, чтобы поддерживать и увеличивать выживаемость рака. По словам Семенцы, «химиотерапия может убить более 99 процентов раковых клеток в опухоли, но не может убить небольшую популяцию раковых стволовых клеток, которые ответственны за последующий рецидив рака и метастазирование».«Поиски этих клеток« ахиллесова пята »были интенсивными. Если бы мы могли заставить раковые стволовые клетки отказаться от своего состояния стволовых клеток, у них больше не было бы возможности поддерживать репопуляцию опухолей», — говорит Семенца, который также руководит отделом сосудов.
Программа биологических исследований в Институте клеточной инженерии.Семенца говорит, что их новому исследованию способствовало знание того, что, хотя воздух, которым мы дышим, состоит на 21 процент кислорода, уровень кислорода в здоровой ткани груди человека составляет около 9 процентов, а в опухолях груди — только 1,4 процента.
Недавние исследования показали, что условия с низким содержанием кислорода увеличивают уровни семейства белков, известных как HIF, или факторы, индуцируемые гипоксией, которые включают сотни генов, в том числе один под названием NANOG, который заставляет клетки становиться стволовыми клетками.Исследования эмбриональных стволовых клеток показали, что уровни белка NANOG можно снизить с помощью химического процесса, известного как метилирование, которое включает в себя размещение химической метки метильной группы на предшественнике матричной РНК (мРНК) белка. Семенза говорит, что метилирование приводит к разрушению мРНК NANOG, так что белок не образуется, что, в свою очередь, заставляет эмбриональные стволовые клетки отказываться от своего состояния стволовых клеток и созревать в разные типы клеток.Чтобы увидеть, включает ли обновление раковых стволовых клеток цепь событий, аналогичную той, что используется эмбриональными стволовыми клетками, и влияет ли на процесс уровень кислорода, Семенца и аспирант Чуаньчжао Чжан сосредоточили свои исследования на двух линиях клеток рака груди человека, которые реагировали на низкий уровень кислорода за счет увеличения производства белка ALKBH5, который удаляет метильные группы из мРНК. (Рак молочной железы классифицируется и лечится на основе наличия или отсутствия трех рецепторов гормонов, отображаемых на внешних мембранах клеток.
Одна линия клеток человека, которую они изучили, отображает рецепторы эстрогена и прогестерона, а другая, известная как тройной отрицательный, не показывает их. )Обращаясь к NANOG, ученые обнаружили, что условия низкого содержания кислорода увеличивают уровни мРНК NANOG за счет действия белков HIF, которые включают ген ALKBH5, что снижает метилирование и последующее разрушение мРНК NANOG. Когда они препятствовали выработке клетками ALKBH5, уровни NANOG и количество раковых стволовых клеток снижались. Когда исследователи манипулировали генетикой клеток, чтобы увеличить уровни ALKBH5, не подвергая их воздействию низкого уровня кислорода, они обнаружили, что это также снижает метилирование мРНК NANOG и увеличивает количество стволовых клеток рака груди.
Наконец, используя живых мышей, ученые ввели 1000 трижды отрицательных клеток рака молочной железы в жировые подушечки молочных желез, где образуется мышиная версия рака молочной железы. Неизмененные клетки создали опухоли у всех семи мышей, которым вводили такие клетки, но когда использовались клетки, лишенные ALKBH5, они вызывали опухоли только у 43 процентов (шести из 14) мышей. «Это подтвердило для нас, что ALKBH5 помогает сохранить раковые стволовые клетки и их способность к образованию опухолей», — говорит Семенца.Семенза говорит, что его команда продолжит свои исследования на мышах, чтобы увидеть, влияет ли соотношение низкого содержания кислорода / ALKBH5 / NANOG на метастазы — распространение рака из исходной опухоли.
Исследователи также хотят увидеть, какие другие белки и мРНК участвуют во взаимосвязи, и почему некоторые линии раковых клеток, которые они тестировали, не показали такого же повышения уровня ALKBH5 в ответ на низкий уровень кислорода.
