«Мы начали рассматривать восстановление лимфоцитов после трансплантации стволовых клеток как сходное с моделями роста популяции. Таким образом, мы изобразили количество лимфоцитов у наших пациентов в разное время после их трансплантации как логистическую функцию и наблюдали различные закономерности, которые коррелировали с клиническими результатами», — говорит Тор. , ведущий исследователь исследования, гематолог-онколог и участник исследовательской программы «Терапия развития» онкологического центра VCU Massey. «Наша цель — использовать эти данные для разработки моделей, которые могут предсказать осложнения при трансплантации стволовых клеток.
Тогда мы сможем вмешаться в ключевые моменты времени с помощью соответствующих клинических методов лечения, которые окажут наиболее положительное влияние на результаты лечения пациентов».Исследование, недавно опубликованное в журнале Biology of Blood. Трансплантация костного мозга, ретроспективно изучила восстановление лимфоцитов и данные о клинических исходах недавнего клинического исследования фазы 2, в котором 41 пациенту была проведена трансплантация стволовых клеток от родственных или неродственных доноров.
В рамках протокола клинического испытания пациенты прошли низкую лучевую терапию и получили одну из двух различных доз антитимоцитарного глобулина (АТГ), иммуномодулирующего препарата, применяемого для защиты от болезни трансплантат против хозяина (РТПХ). ) перед трансплантацией. РТПХ — это состояние, при котором иммунная система донора атакует организм реципиента.
После трансплантации исследователи наблюдали, что лимфоциты пациентов восстанавливались по одному из трех основных паттернов, которые значительно коррелировали с выживаемостью, рецидивом, РТПХ и необходимостью дальнейших инфузий донорских иммунных клеток для лечения рака.Группа А испытала быстрое и раннее увеличение лимфоидов, достигшее кульминации в высоком абсолютном количестве лимфоидов (ALC) в течение двух месяцев после трансплантации. Группа B испытала более медленное, но устойчивое лимфоидное расширение, которое достигло пика намного позже, чем группа A с более низким ALC. Группа C испытала очень плохое восстановление лимфоцитов, которое продемонстрировало раннее, но кратковременное лимфоидное расширение с очень низким ALC.
Группа B имела лучшие клинические результаты с выживаемостью 86 процентов, за ней следовала группа A с выживаемостью 67 процентов и группа C с выживаемостью 30 процентов. Частота рецидивов между группами A и B была одинаковой — 33 и 29 процентов, соответственно, в то время как в группе C частота рецидивов составляла 90 процентов. РТПХ наблюдалась у 67 процентов пациентов в группе А, у 43 процентов пациентов в группе В и 10 процентов пациентов в группе С. Наконец, адоптивная иммунотерапия с инфузиями донорских клеток потребовалась 13 процентам пациентов в группе А, 21 проценту пациентов в группе. группа B и 70 процентов в группе C.
Открытие этих закономерностей в восстановлении лимфоцитов основано на предварительных исследованиях Тура и его команды, которые поддерживают концепцию работы иммунной системы как динамической системы. В 2013 году исследовательская группа Программы трансплантации костного мозга Massey и исследователь Massey Масуд Манджили, доктор медицинских наук, доктор философии, секвенировали ДНК из Т-клеток 10 реципиентов трансплантатов стволовых клеток и их доноров и обнаружили фрактальный, самоповторяющийся узор в Репертуар Т-лимфоцитов участников. Это открытие позволило предположить, что врачи потенциально могут секвенировать ДНК пациентов после трансплантации стволовых клеток и прогнозировать потенциальные осложнения РТПХ на основе паттерна, по которому развивается их репертуар Т-клеток.
Другое исследование тех же участников в 2014 году также использовало секвенирование всего экзома и обнаружило значительные различия в минорных антигенах гистосовместимости (mHA, которые являются рецепторами на клеточной поверхности донорских органов, которые, как известно, дают иммунологический ответ при трансплантации некоторых органов) между донорами. пары получателей. Эта вариация представляет собой большой и ранее неизмеримый потенциал развития GVHD, для которого не измеряется обычное тестирование на человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), тест, который сопоставляет трансплантаты стволовых клеток с донорами. Эта большая библиотека иммунных мишеней, в свою очередь, может управлять иммунными осложнениями трансплантации, такими как GVHD или отторжение трансплантата.
В настоящее время врачи используют стохастические модели для определения вероятности развития РТПХ у пациента на основе результатов теста HLA. Стохастические модели неточны, потому что они оценивают вероятность, учитывая случайное изменение одной или нескольких переменных.
С другой стороны, динамическое системное моделирование должно учитывать ключевые переменные, влияющие на результаты трансплантации и их эволюцию с течением времени, что позволяет врачам персонализировать терапию в зависимости от степени восстановления иммунной системы пациента после трансплантации.«Мы обнаружили порядок в структуре иммунной системы, мы обнаружили новые переменные, влияющие на РТПХ, и теперь мы показали закономерности восстановления лимфоцитов, которые позволяют идентифицировать пациентов из группы риска», — говорит Тор. «Сейчас мы работаем над тем, чтобы собрать все это воедино и разработать модель реконструкции иммунной системы после трансплантации стволовых клеток, которая позволит врачам принимать более обоснованные решения о лечении».
