В работе, опубликованной в Molecular Cell, группа исследователей под руководством профессора Адриана Крайнера из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) проанализировала эффекты сверхэкспрессии канцерогенного белка, называемого SRSF1, как на клеточной модели рака молочной железы, так и в опухолях молочной железы человека. и выявили изменения, которые могут быть ответственны за способность SRSF1 вызывать рак.SRSF1 — это фактор сплайсинга, тип белка, который играет решающую роль в процессе образования белков из генов. Факторы сплайсинга, такие как SRSF1, помогают редактировать закодированное «сообщение», скопированное из генов. Эти копии сообщения гена, называемые транскриптами, состоят из РНК.
Сплайсинг буквально вырезает части сообщения, называемые интронами, которые не кодируют белок; и они склеивают вместе оставшиеся части сообщения, называемые экзонами, которые кодируют белок.SRSF1 и другие факторы сплайсинга также могут управлять связанным процессом, называемым альтернативным сплайсингом — смешиванием и сопоставлением разных экзонов одного гена, которые, при сращивании вместе, порождают вариантные версии одного белка, которые часто имеют очень разные функциональные возможности. характеристики.
«Давным-давно мы и другие ученые увидели, что уровни сплайсинговых белков изменяются при различных формах рака», — говорит Крайнер. «Предыдущая работа показала, что есть много изменений в сращивании в контексте рака», — говорит он.Ранее было показано, что SRSF1 является онкобелком, то есть белком, вызывающим рак. Когда он чрезмерно экспрессируется, он может помочь преобразовать нормальные клетки в опухолевые. Крайнер решил изучить его роль в развитии рака груди, «потому что мы часто наблюдаем сверхэкспрессию SRSF1 в опухолях груди», — говорит он.
Эксперименты, проведенные Ольгой Анчуковой и Мартином Акерманом, соавторами новой статьи, другими коллегами из лаборатории Крайнера и их сотрудниками из ETH в Цюрихе, продемонстрировали, как сверхэкспрессия SRSF1 в клеточной модели рака груди приводит к изменениям в сообщения РНК, генерируемые в клетках. Это позволило команде точно определить цели сплайсинга, регулируемые SRSF1, и дало им представление о связанных с SRSF1 изменениях в этих клетках.
Команда определила и проверила сотни альтернативных мероприятий по сварке, регулируемых SRSF1. Они также изучили данные Атласа генома рака, выявив альтернативные события сплайсинга, связанные со сверхэкспрессией SRSF1 в опухолях груди человека. «Мы уделяем особое внимание потенциальным целям, которые пересекаются между всеми этими различными наборами данных, потому что это способ сузить или придать более высокий приоритет целям, которые могут сыграть важную роль», — объясняет Анчуков.Основываясь на совпадении данных о сверхэкспрессии SRSF1 в клеточных линиях рака груди и опухолях груди человека, исследователи определили ген-кандидат под названием CASC4. Избыточная экспрессия одной альтернативно сплайсированной формы белка CASC4 частично имитировала эффекты сверхэкспрессии SRSF1, предполагая, что CASC4 вносит вклад в онкогенные эффекты SRSF1.
Крайнер говорит, что CASC4, вероятно, будет лишь одной из многих целей, объясняющих способность SRSF1 вызывать рак, и несколько мишеней, вероятно, действуют согласованно, вызывая все онкогенные изменения, связанные со сверхэкспрессией SRSF1.Выявление ключевых онкогенных альтернативных событий сплайсинга, вызванных SRSF1 и другими факторами сплайсинга, может привести к потенциальным терапевтическим целям для лечения рака груди. «Если мы обнаружим, что конкретное изменение действительно критично для поддержания опухоли, мы потенциально можем разработать методы лечения, чтобы восстановить нормальный паттерн сращивания», — говорит Крайнер. «Вероятно, это зависит от небольшого числа, в идеале одной, но, возможно, пары важных мишеней, от которых действительно зависят опухоли».
