"Более 90 процентов тех в Соединенных Штатах, кто знает, что они подвержены риску HD из-за их семейного анамнеза, воздерживаются от генетического тестирования, часто потому, что они боятся дискриминации или не хотят сталкиваться со стрессом и тревогой, зная, что они суждено развить такое разрушительное заболевание ", — говорит Х. Диана Росас, доктор медицины из Массачусетского общего института нейродегенеративных заболеваний (MGH-MIND), ведущий и автор статьи, которая будет опубликована в выпуске журнала Neurology от 11 марта. выпущен в сети. «Многие из этих людей по-прежнему хотели бы помочь в поиске лечения, и этот дизайн испытаний позволяет им участвовать, уважая их автономию, свое право не знать свою личную генетическую информацию».Среди способов, которыми мутированная форма белка хантингтина повреждает клетки мозга, является вмешательство в выработку клеточной энергии, что приводит к истощению АТФ, молекулы, которая поддерживает большинство биологических процессов.
Известно, что креатин помогает восстанавливать АТФ и поддерживать клеточную энергию, креатин изучается для лечения ряда неврологических состояний, включая болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и травмы спинного мозга. Исследования на мышиных моделях HD показали, что креатин повышает уровень АТФ в головном мозге и защищает от нейродегенерации. Предыдущие клинические испытания креатина у пациентов с симптоматической ГБ были ограничены по масштабу, включали суточные дозы 10 граммов или меньше и не предоставили доказательств потенциальной эффективности.
Основываясь на результатах пилотного исследования в MGH, в котором оценивались дозы до 40 граммов, участники текущего исследования получали дозы до 30 граммов в день.В фазе II исследования PRECREST участвовало 64 взрослых участника, 19 из которых знали, что являются носителями мутированной формы гена HD, и 45 с 50-процентным риском унаследовать мутацию HD. Генетическое тестирование, результаты которого были доступны только статистику исследования, а не исследователям или участникам, подтвердило генетический статус тех, кто ранее проходил тестирование, и выявило еще 26 бессимптомных носителей мутированного гена, всего 47 участники с предсимптомным HD и 17 контрольной группы.
В течение первых 6 месяцев испытания участники были рандомизированы на две группы, независимо от генного статуса. Одна группа получала пероральные дозы креатина два раза в день, максимум до 30 граммов в день, другая получала плацебо. После этой первой фазы все участники получали креатин в течение дополнительных 12 месяцев.
Во время регулярных посещений участников исследования оценивали на предмет побочных эффектов, а уровни дозировки при необходимости корректировали для уменьшения неприятных побочных эффектов. Дополнительные тесты — когнитивные оценки, измерение маркеров крови и МРТ головного мозга — проводились в начале испытания, через 6 месяцев и в конце периода исследования.Во время первой фазы исследования более трех четвертей тех, кто был рандомизирован для приема креатина, переносили суточную дозу 15 граммов или более, а более двух третей переносили полную дозу 30 граммов. На протяжении всего испытания в общей сложности 15 участников, в том числе несколько человек, знавших, что они являются носителями мутации HD, прекратили прием креатина из-за желудочно-кишечного дискомфорта, вкуса препарата, неудобств или стресса, вызванного постоянными напоминаниями об их риске HD. . Помимо редкой диареи и тошноты, с креатином было связано несколько побочных эффектов.
У участников, несущих мутацию HD, сканирование МРТ, сделанное в начале исследования, выявило значительную атрофию в областях коры головного мозга и базальных ганглиев, о которых известно, что они поражены этим заболеванием. Последующее сканирование МРТ через шесть месяцев показало более медленную скорость атрофии у участников, принимавших креатин, по сравнению с участниками, принимавшими плацебо. В конце второй фазы скорость атрофии головного мозга также снизилась у бессимптомных участников, которые начали принимать креатин после 6 месяцев приема плацебо.Помимо предположения, что креатин может замедлить прогрессирование HD, эти результаты также подразумевают, что нейровизуализация может предоставить полезный биомаркер модификации заболевания в исследованиях других потенциальных методов лечения.
В то время как участники с мутацией в начале исследования показали меньшие результаты когнитивных тестов по сравнению с контрольной группой, лечение креатином не оказало значительного влияния на эти показатели, возможно, потому, что тесты были недостаточно чувствительны, чтобы обнаружить незначительные изменения, которые могли произойти в течение такого короткого времени. период, отмечают авторы.«Результаты этого исследования предполагают, что предотвращение или отсрочка появления симптомов HD возможно, что люди из группы риска могут участвовать в клинических испытаниях — даже если они не хотят узнавать свой генетический статус — и что можно разработать полезные биомаркеры. чтобы помочь оценить терапевтические преимущества ", — говорит старший автор исследования Стивен Херш, доктор медицинских наук, MGH-MIND. «Кроме того, мы считаем, что дизайн нашего исследования создает важный прецедент для других генетических заболеваний и поможет информировать дискуссии о том, как клинические исследования могут сосуществовать с глубокими опасениями по поводу генетической конфиденциальности и автономии пациентов».
