Если не контролировать, такие мутации быстро накапливаются, производя клетки, пронизанные генетическими ошибками — рецепт для расстройств, связанных с повреждением ДНК, таких как рак, старение и нейродегенеративные заболевания. Однако в процессе эволюции клетки млекопитающих разработали способ восстановления поврежденных оснований в одноцепочечном геноме.
Теперь исследователи медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне выяснили, как работает этот процесс, и опубликовали свои результаты на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences.Чтобы понять работу исследователей UTMB, следует представить разделение нитей ДНК во время репликации аналогично открытию молнии. Когда «молния» открывается, она обнажает цепочки из четырех равномерно расположенных оснований, прикрепленных к каждой отдельной нити ДНК.
Недалеко от каждой из этих цепей находится продвигающийся «комплекс репликации» белков, активно копирующих одиночную цепь обратно в двойную цепь. Проблема одноцепочечной репарации находится между этими новыми двойными цепями и открывающейся застежкой-молнией, где ДНК наиболее восприимчива к повреждению, и удаление поврежденного основания может привести к разрыву цепи.Работа ученых UTMB сосредоточена на ферменте под названием NEIL1, который, как известно ученым, распознает одноцепочечную ДНК, а также связан с комплексом репликации. В серии экспериментов in vitro исследователи определили, что NEIL1 фактически движется впереди комплекса репликации, ища повреждения одноцепочечной ДНК.
«Как только он встречает базовое повреждение, NEIL1 связывается с местом повреждения и помечает его, и репликация не может продолжаться», — сказал доцент UTMB Муралидхар Хегде, ведущий автор статьи. «Механизм репликации останавливается, а затем регрессирует, и две нити возвращаются вместе, что позволяет восстановить поврежденное основание в дуплексной ДНК, заменяя поврежденное основание подходящим нормальным основанием».Затем снова начинает открываться «ДНК-молния».«Механизм репликации возвращается и продолжает работать», — сказал Хегде. «Итак, у нас есть NEIL1, который смотрит на то, что впереди, и сигнализирует о том, что впереди».
У старшего автора статьи, профессора Санкара Митры, есть собственная аналогия с ролью NEIL1: он называет его ферментом «ловцов коров», сравнивая его со структурой на передней части одного из первых паровозов, который использовался для очистки пути от животных или мусора. . «По сути, едет репликационный поезд, и коровелов идет впереди, чтобы увидеть, есть ли какие-либо повреждения», — сказал Митра. «Если он обнаруживает такое повреждение, поезд движется назад, вы его ремонтируете, и поезд снова начинает движение вперед. Конечно, это упрощение очень сложной химической реакции — тщательно контролируемого и регулируемого процесса, который очень важен. для поддержания целостности генома ".
