На одном конце каскада находится так называемый развернутый белковый ответ (UPR), а на другом конце — многочисленные белки с прикрепленными к ним модифицированными молекулами глюкозы. В течение многих лет исследователи проводили бесчисленные наблюдения, относящиеся к этим противоположным концам спектра. Теперь исследователи из Юго-Западного Калифорнийского университета обнаружили путь, который связывает эти два разрозненных биологических явления, что может открыть дверь для новых видов лечения.
«Наши результаты раскрывают прямую связь этих двух важных путей и повышают вероятность терапевтических манипуляций с UPR, чтобы уменьшить ущерб, причиненный сердечным приступом и инсультом», — сказал д-р.
Джозеф А. Хилл, профессор внутренней медицины и молекулярной биологии и старший автор исследования, опубликованного в выпуске Cell от 13 марта.
Работа доктора.
Команда Хилла обнаруживает ранее нераспознанное прогрессирование после ишемии (когда ткань лишается кислорода и питательных веществ) и реперфузии (когда это снабжение восстанавливается спонтанно или терапевтически). Ишемия / реперфузионное повреждение лежит в основе проблем со здоровьем, таких как сердечный приступ, инсульт и множество других заболеваний, включая заболевания почек, печени, скелетных мышц и т. Д.
Когда кто-то страдает от сердечного приступа, он запускает процесс UPR внутри миоцитов (сердечных клеток). Связь между ишемией / реперфузией и UPR предполагалась ранее, но убедительные доказательства отсутствовали, пока не появилось исследование Cell.
Из трех путей, активируемых в UPR, новая работа предполагает участие IRE1, который производит молекулу, называемую сплайсированным X-бокс-связывающим белком 1 (Xbp1s), в качестве прямого активатора пути биосинтеза гексозамина (HBP). HBP отвечает за производство модифицированных молекул глюкозы, которые соединяются с многочисленными белками, что приводит к положительным изменениям их функции, стабильности и местоположения в клетке.
Это соединение, называемое O-GlcNAcylation, оказывает благоприятное воздействие на пораженные болезнью клетки, включая миоциты.
Ранее исследователи подтвердили, что процесс O-GlcNAcylation обеспечивает достаточную защиту сердца, а также многих других типов клеток и тканей. Однако то, что активировало процесс O-GlcNAcylation, было неизвестно до сих пор.
«Мы обнаружили линейный каскад после ишемии / реперфузии, который включает активацию UPR, активацию Xbp1, последующую активацию HBP и надежную кардиопротекцию», — сказал доктор. Хилл, также заведующий отделением кардиологии и директор Гарри С. Центр сердца Мосса. «Это первый раз, когда исследователи смогли открыть четкий путь, ведущий к значительной кардиопротекции, которую часто называют« святым Граалем »кардиологии."
Хотя очевидно, что процесс O-GlcNAcylation защищает сердце, мы до сих пор не понимаем, как осуществляется защита, отмечает д-р. холм.
«Однако теперь мы знаем, что запускает этот процесс, открытие, которое указывает путь к будущим исследованиям и, возможно, новым терапевтическим средствам для защиты сердца», — сказал он.
Исследование, проведенное доктором.
Чжао Ван, научный сотрудник и первый автор статьи, прямо поднимает вопрос о том, можно ли терапевтически манипулировать Xbp1. Если организм способен производить больше Xbp1, это повысит способность сердца противостоять сердечному приступу. Фактически, используя мышей, сконструированных с дополнительными копиями Xbp1 в сердце, доктор. Ван инициировал сердечные приступы, которые в конечном итоге были меньше и менее опасны для хозяина.
И наоборот, когда он полностью удалил ген и инициировал сердечные приступы, последствия были намного сильнее и вреднее для носителя.
«Если мы сможем найти способ улучшить Xbp1 в сердце, это может стать очень важным достижением в медицине», — сказал доктор. Хилл сказал. "Однако на данном этапе мы очень рады, что обнаружили важный путь, ведущий к защите сердца перед лицом опасности."
