С помощью суперкомпьютера Mira, расположенного в вычислительном центре Argonne Leadership Computing Facility в Аргоннской национальной лаборатории Министерства энергетики США (DOE), ученые успешно разработали и проверили стабильные версии синтетических пептидов, компонентов, которые объединяются в белки. Они опубликовали свои работы в недавнем выпуске журнала Nature.Вычислительный протокол, который был проверен путем сборки физических пептидов в химической лаборатории и сравнения их с компьютерными моделями, может однажды позволить разработчикам лекарств создавать новые терапевтические пептиды, которые точно нацелены на определенные болезнетворные молекулы в организме.
И выводы, полученные исследователями, представляют собой значительный прогресс в фундаментальном понимании сворачивания белков.«То, что вы можете создавать молекулы с нуля, которые складываются в структуры, некоторые из которых совершенно не похожи на то, что вы видите в природе, демонстрирует довольно фундаментальное понимание того, что происходит на молекулярном уровне», — сказал Дэвид Бейкер, биофизик из Вашингтонского университета. кто руководил исследованием. «Это, безусловно, одна из самых захватывающих вещей в этой работе».
Большинство лекарств, которые люди используют для лечения различных заболеваний, — это так называемые «маленькие молекулы». Эти крошечные соединения легко проходят через различные системы организма, нацеленные на рецепторные белки, расположенные в мембранах наших клеток.Большинство из них хорошо справляются со своей работой, но у них есть серьезный недостаток: «Большинство используемых сейчас лекарств представляют собой небольшие молекулы, которые очень крошечные и неспецифические.
Они связываются с множеством разных веществ, что вызывает множество побочных эффектов», — сказал Викрам. Маллиган, научный сотрудник лаборатории Бейкера и соавтор статьи.Более сложные белковые препараты облегчают эту проблему, но они с меньшей легкостью распространяются по телу, потому что более объемным молекулам труднее проходить через кровеносные сосуды, оболочки пищеварительного тракта и другие барьеры.
А белки, которые являются гигантскими в молекулярном масштабе, имеют несколько слоев структуры, которые перекрывают друг друга, что делает их менее статичными и более динамичными, что затрудняет прогнозирование их поведения связывания.Но между двумя крайностями — маленькими, но неточными молекулами и гибкими, но высокоспецифичными белками — существует золотая середина — пептиды. Эти короткие цепочки аминокислот, которые обычно соединяются вместе, образуя сложные белки, могут нацеливаться на определенные рецепторы, легко диффундировать по всему телу, а также поддерживать жесткую структуру.
Некоторые природные пептиды уже используются в качестве лекарств, например, иммунодепрессант циклоспорин, но исследователи могли бы открыть целый мир фармацевтических возможностей, если бы они смогли разработать и синтезировать пептиды.Именно это и сделали Бейкер и его команда, настроив программный пакет Rosetta, который они создали для проектирования белковых структур с учетом синтетических аминокислот, не существующих в природе, в дополнение к 20 натуральным аминокислотам.После разработки химических строительных блоков пептидов, исследователи использовали суперкомпьютер Mira с его вычислительной мощностью 10 петафлопс и более 780 000 ядер, чтобы смоделировать множество потенциальных форм или конформаций, которые могут принимать определенные основные последовательности аминокислот.
«Мы в основном отбираем миллионы и миллионы этих конформаций», — сказал Юрий Алексеев, специалист по проектам в области вычислительной науки в Argonne Leadership Computing Facility, который является пользовательским центром Министерства энергетики США. «В то же время вы также улучшаете энергетические функции», которые представляют собой измерения, описывающие эффективность и стабильность каждого возможного складывания.Хотя он не был соавтором статьи в Nature, Алексеев помог команде Бейкера расширить предыдущие программы, которые она использовала для разработки белков для моделирования пептидов на Mira.По словам Маллигана, выполнение такого количества вычислений одновременно было бы практически невозможно без вычислительной мощности Миры.
«Большая проблема при разработке складывающихся пептидов состоит в том, что у вас есть цепочка аминокислот, которая может существовать в астрономическом количестве конформаций», — сказал он.Бейкер и его коллеги и раньше поручили Мире смоделировать миллионы потенциальных пептидных конформаций, но это исследование выделяется по двум причинам.Во-первых, исследователи получили несколько пептидов со специфическими конформациями, которые, как предсказывали расчеты, будут стабильными.Во-вторых, когда лаборатория Бейкера создала семь из этих пептидов в своей физической влажной лаборатории, реальность конформации и стабильности пептидов удивительно хорошо соответствовала компьютерным моделям.
«В лучшем случае то, что выходит из компьютера, является предсказанием, а в худшем — то, что выходит из компьютера, — это фантазия. Поэтому мы никогда не будем рассматривать это как результат, пока не создадим молекулу в мокрой лаборатории и не подтвердим, что на самом деле он имеет ту структуру, для которой мы его спроектировали, — сказал Маллиган.«Это именно то, что мы сделали в этой статье», — сказал он. «Мы сделали панель этих пептидов, которые были разработаны, чтобы складываться в очень специфические формы, разнообразные формы, и мы экспериментально подтвердили, что все они складывались в формы, которые мы разработали».
В то время как этот эксперимент был направлен на создание совершенно новых пептидов в стабильных конформациях в качестве доказательства концепции, Маллиган говорит, что лаборатория Бейкера сейчас переходит к разработке функциональных пептидов с учетом конкретных целей.Дальнейшие исследования могут приблизить команду к протоколу, который на самом деле может быть использован для разработки пептидных препаратов, нацеленных на определенный рецептор, таких как те, которые делают вирусы, такие как Эбола или ВИЧ, уязвимыми для атаки.Работа подробно описана в статье в Nature «Точный дизайн de novo гиперстабильных ограниченных пептидов».
Компьютерное время было награждено программой Innovative and Novel Computational Impact on Theory and Experiment (INCITE); в проекте также использовались ресурсы Лаборатории молекулярных наук об окружающей среде, Управления научных исследований Министерства энергетики США в Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории.