Исследование, опубликованное в Интернете в журнале Nature, направлено на решение проблемы общественного здравоохранения глобального значения: рак шейки матки является вторым по распространенности раком у женщин и является причиной примерно 10 процентов смертей от рака у женщин, особенно в развивающихся странах, где используются методы скрининга. не всегда доступен. Почти все случаи заболевания вызваны воздействием ВПЧ, и ожидается, что усилия по вакцинации против ВПЧ со временем уменьшат количество случаев рака шейки матки.
Между тем, однако, болезнь остается серьезной угрозой для здоровья женщин.«Рак — это болезнь, поражающая весь мир, и всегда возникает один вопрос: похож ли данный тип рака в разных популяциях?» объяснил Мэтью Мейерсон, один из соавторов статьи. Мейерсон — профессор патологии и медицинской онкологии в онкологическом институте Дана-Фарбер и старший ассоциированный член Института Броуда. «Хотя в данном случае у нас еще нет полного ответа, мы видим, что в двух разных популяциях причины рака шейки матки схожи, и, по сути, в обоих случаях это сводится к взаимодействию генома ВПЧ. "Чтобы исследовать геномные основы болезни, команда выполнила полное секвенирование экзома, которое исследует генетический код в кодирующих белки областях генома на образцах 115 пациентов с раком шейки матки из Норвегии и Мексики. В некоторых случаях исследователи также проводили секвенирование всего генома (анализ генетического кода по всему геному) или секвенирование транскриптома (уделяя особое внимание экспрессии генов).
В каждом случае исследователи сравнивали геномные данные, полученные от опухолей рака шейки матки, с геномными данными о здоровых тканях того же человека, чтобы определить, что могло пойти не так — или мутировать — в геноме, что привело к развитию рака. Мутации, выявленные в опухолях, но не в здоровых тканях у одних и тех же людей, называются соматическими мутациями.Это исследование стало возможным благодаря международному сотрудничеству ученых из исследовательских институтов со всего мира и стало возможным благодаря SIGMA — Slim Initiative for Genomic Medicine in the Americas — которая продвигает изучение геномной медицины на службе глобального здравоохранения.
«Страны с низким и средним уровнем доходов несут самое большое бремя рака в мире», — сказал соавтор Хорхе Мелендес из Национального института геномной медицины в Мехико. Тем не менее, им выделяется только 5 процентов всех глобальных ресурсов, предназначенных для этой группы болезней. Инициативы, которые способствуют совместным усилиям с развивающимися странами, помогут продвинуть не только знания об общих и различных биологических аспектах раковых заболеваний, но и также выделить местные действия, направленные на улучшение здоровья населения ».Сотрудничество команд из США, Мексики и Норвегии имело важное значение для секвенирования образцов из разнообразного пула пациентов с раком шейки матки.
«Без такого рода международного сотрудничества геномный взгляд на болезнь может быть ограничен. Анализируя геномные данные из различных популяций, мы можем обнаружить закономерности прогрессирования заболевания в контексте всего диапазона генетических вариаций человека», — сказал соавтор.
Хельга Сальвесен. Салвесен, профессор клинической медицины в Университете Бергена, Норвегия, был приглашенным ученым в Институте Броуда, когда проводилось исследование.Исследование выявило 13 мутаций, которые встречались достаточно часто в образцах, чтобы считаться значимыми при раке шейки матки. Восемь из этих мутаций ранее не были связаны с заболеванием, а две ранее не наблюдались при любом типе рака.
Среди наиболее заметных открытий были соматические точечные мутации в гене ERBB2, который был обнаружен в небольшой, но значительной подгруппе опухолей. Мутации в этом гене, который также известен как Her-2, ранее не были связаны с раком шейки матки, но это известный онкоген, часто встречающийся при раке груди. Существуют методы лечения, нацеленные на этот ген.«Это говорит о том, что подгруппа пациентов с раком шейки матки может быть кандидатом на клинические испытания с участием ингибиторов ERBB2, которые доступны и одобрены FDA», — пояснил Акинеми Охесина, научный сотрудник лаборатории Мэтью Мейерсона в Институте Броуда и Дана-Фарбер.
Охесина была соавтором статьи вместе с Ли Лихтенштейном из группы анализа генома рака Броуда. «Это захватывающее открытие, которое может быть использовано в клинике».Команда также определила новую мутацию в гене MAPK1. MAPK1 является одним из последних этапов сигнального пути MAP-киназы — сети взаимосвязанных генов, которые играют роль в регуляции роста клеток.
Известно, что мутации в других генах этого пути вызывают рак, но это первый случай, когда обнаружена мутация самого MAPK1. Открытие открывает возможность того, что MAPK1, как и другие гены в сигнальном пути MAP-киназы, может быть жизнеспособной терапевтической мишенью.
Еще одним ключевым открытием стало преобладание мутаций в генах, влияющих на иммунную систему. Ранее было обнаружено, что мутации в гене HLA-A, который помогает организму отличать собственные белки от чужеродных захватчиков, вызывают плоскоклеточный рак легких. В этом исследовании было обнаружено, что другой ген в том же комплексе — HLA-B — часто мутирует при плоскоклеточном раке шейки матки.
Это говорит о том, что нарушения иммунной системы могут играть большую роль в прогрессировании рака, чем предполагалось ранее.Наконец, секвенирование транскриптома, которое позволило команде проанализировать экспрессию генов — как и когда гены активируются в геноме — позволило исследователям узнать больше о том, как ВПЧ вызывает рак шейки матки.Давно известно, что заражение ВПЧ является основным фактором риска рака шейки матки.
Как только человек подвергается воздействию, иммунная система часто избавляется от инфекции, но в случаях, когда вирус задерживается, он может интегрироваться в геном человека. Это исследование смотрело на то, где в геноме внедряется ВПЧ, и обнаружило, что сайты интеграции ВПЧ связаны с более высокими уровнями экспрессии генов и часто амплифицируются, что приводит к появлению множества копий этих участков генома. Эта связь между интеграцией ВПЧ и экспрессией генов предполагает, что вирус может вызывать рак, стимулируя и повышая активность мутировавших генов.«Наши результаты дополнительно проясняют ключевую роль, которую ВПЧ играет в развитии рака шейки матки, что, в свою очередь, подчеркивает важность борьбы с этим заболеванием путем вакцинации против ВПЧ», — сказал Мейерсон.
Исследователи говорят, что помимо доказательств, подтверждающих вакцинацию как средство профилактики, исследование имеет важное клиническое значение для таргетной терапии.«При метастатическом раке шейки матки срочно необходима более эффективная системная терапия», — пояснил Сальвесен. «До сих пор наши знания о генетических изменениях как потенциальных мишенях для терапии были ограничены, и никакие целевые терапевтические средства еще не используются в рутинной клинической практике. Настоящее исследование — в частности, результаты, относящиеся к ERBB2, — таким образом, представляет собой уникальное и всеобъемлющее новое инструмент для руководства дизайном клинических испытаний в будущем »."Выдающиеся результаты наших успешных совместных международных исследований дают нам здесь, в Мексике, очень веские аргументы в пользу ускорения внедрения молекулярных методов скрининга ВПЧ с последующей кольпоскопией для выявления рака на самых ранних стадиях, когда он излечима; не говоря уже о возможности новых таргетных методов лечения, которые открывают наши открытия », — сказал соавтор Хьюго Баррера, профессор биохимии и молекулярной медицины Медицинской школы и университетской больницы Университета Нуэво-Леон в Монтеррее.
Мексика, которая вместе с Мелендесом координировала мексиканскую команду.«Есть надежда, что, комбинируя стратегии вакцинации и новые целевые методы лечения, мы сможем лучше бороться с таким бедствием, как рак шейки матки», — добавила Охесина.